O LSD foi sintetizado pela primeira vez pelo químico suíço Albert Hofmann em 1938 a partir do ácido lisérgico usando fungos de grãos na tentativa de desenvolver um novo analéptico. Hofmann descobriu seus efeitos notórios depois que ele involuntariamente absorveu uma quantidade relativamente grande através de sua pele. Posteriormente, o LSD despertou um interesse excepcional na psiquiatria nos anos 1950 e início dos anos 1960, com a Sandoz distribuindo-o a pesquisadores na tentativa de encontrar um uso comercializável.
A psicoterapia assistida por LSD foi praticada nas décadas de 1950 e 1960 por psiquiatras com resultados promissores no tratamento de condições como o alcoolismo. O LSD e outros psicodélicos tornaram-se sinônimos do movimento de contracultura que levou o LSD a ser visto como uma ameaça à administração americana e a subsequente designação como uma substância da Tabela I em 1968.
